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암 면역요법: 항체를 이용하여 체크포인트를 차단 / © http://blog.dana-farber.org/

새로운 연구에 의하면, 사람의 머리카락보다도 가느다란 나노입자가 인체의 면역계를 도와 종양을 물리치게 할 수 있다고 한다. 마우스를 대상으로 한 실험에서, 나노입자를 기반으로 한 치료법은 본래 겨냥했던 유방암은 물론 신체의 다른 부위로 전이한 암도 제거할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 연구자들에 의하면, 인간을 대상으로 한 임상시험은 몇 달 후 시작될 수 있을 거라고 한다.

면역계를 자극하여 종양을 물리치게 하는 약물을 탐색하는 것은 암 연구에서 가장 핫(hot)한 분야다. T세포로 알려진 면역계의 보초병은 이상하게 보이는 표적(예: 세균, 종양세포)을 찾아 늘 돌아다닌다. 그러다 용의자를 발견하면 경보를 울려, 다른 면역세포들을 끌어모아 대량반응을 일으킨다. 그러나 T세포의 경보는 소위 면역 체크포인트(immune checkpoint)에 의해 무력화될 수 있다. 체크포인트란 정상적인 세포의 표면에 존재하는 단백질로, 면역반응을 약화시켜 유해한 자가면역반응을 억제함으로써 정상조직을 보호한다. 그런데 종양세포들은 종종 체크포인트 분자(PD-L1)를 발현함으로써 면역계에 제동을 걸어, 면역활동을 파괴한다.

제약사들은 이상과 같은 문제를 해결하기 위해, 수많은 항체분자들을 이용하여 과잉발현된 체크포인트 분자들을 차단함으로써, 면역계로 하여금 종양을 겨냥하게 하려고 노력해 왔다. 종양 주변에 많은 T세포가 존재하거나 종양이 많은 변이를 보유한 경우 T세포의 표적은 많아지므로, T세포는 완전한 면역반응을 이끌어낼 수 있다. 이러한 치료법을 암 면역요법(cancer immunotherapy)이라고 하는데, 암 면역요법은 환자들의 삶을 몇 년 더 연장할 수 있다.

그러나 기존의 암 면역요법제는 20%~30%의 환자에게만 효과를 발휘한다. 게다가 어떤 경우에는 체크포인트 분자가 차단되더라도, 활성화된 T세포의 수가 너무 적어 면역계에 경보를 울릴 수 없다. 또한 어떤 종양들의 표면에는 T세포의 표적(종양항원)이 충분히 발현되어 있지 않다.

하지만 일견 무관해 보이는 수수께끼가 암 면역요법의 효능을 증강시킬 수 있는 가능성을 제시했다. 종양학자들은 오랫동안 불가사의한 사실을 하나 알고 있었다. 그것은 "드문 경우지만, 종양의 크기를 줄이기 위해 방사선치료를 받은 환자들의 경우, 면역계가 강력한 반응을 통해 원발성 종양은 물론 (방사선으로 치료할 수 없었던) 전신의 전이암들까지 제거한다"는 것이다. 이제 연구자들은 그 이유를 알게 되었다. 그것은, "방사선 조사(irradiation)가 간혹 새로운 항원을 T세포에게 노출시켜 T세포에 시동을 걸고, 시동이 걸린 T세포는 (그 항원을 보유한) 다른 종양세포들까지도 겨냥하여 살해하게 된다"는 것이다. 이 원인을 알아낸 연구자들은 시카고 대학교의 웬빈 리 박사(화학)가 이끄는 연구진이다.

린 박사는 비독성 나노입자를 이용하여, 방사선 조사와 비슷한 방식으로 면역계를 감작(感作)시킬 수 있는지 알고 싶어했다. 그러나 나노입자가 면역계를 지나치는 것은 쉽지 않다. 크기가 너무 크다면 대식세포(macrophage)라는 혈구가 삼켜버릴 것이며, 혈액단백질이 입자를 코팅하여 포식을 돕는 경향이 있기 때문이다. 최근 린 박사가 이끄는 연구진은 20~40나노미터(1미터의 10억분의 1) 크기의 입자를 만드는 방법을 고안했는데, 이 정도라면 대식세포의 포식을 회피하기에 적당한 크기다. 또한 그들은 나노입자를 폴리에틸렌글리콜(PEG) 껍질로 코팅하여, 혈류 속에서 오래 살아남아 표적세포에 들어갈 수 있도록 했다. 마지막으로, 그들은 입자 내부에 강력한 광흡수성 염소기반 분자(light-absorbing, chlorine-based molecule)를 통합시켜, 나노입자를 종양킬러로 전환시켰다.

연구진은 선행연구에서, 이 나노입자를 혈류 속에 주입하면 오랫동안 돌아다니다가 종양 주변과 내부로 찾아들어간다는 사실을 발견했다. 그리고 종양은 전형적으로 느슨하고 기형적인 혈관계를 보유하고 있기 때문에, 나노입자는 암조직의 혈관에서 누출된 다음 종양세포 내부로 들어가는 경향이 있다. 일단 나노입자가 종양세포 속으로 들어가고 나면, 연구진은 종양에 근적외선(near infrared light)을 비춘다. 그러면 그 빛은 염소기반 분자에 흡수된 다음, 인근의 산소분자를 들뜨게 하여 고반응성 산소(highly reactive form of oxygen)를 만들어낸다. 이것을 일중항산소(singlet oxygen)라고 하는데, 근처의 생체분자들을 갈가리 찢음으로써 종양세포를 살해하는 작용을 한다.

그러나 린 박사에 의하면, 이것은 겨우 시작일 뿐이라고 한다. 일중항산소에 의해 산산조각난 종양세포들은 무수한 종양항원들을 수지상세포(DCs: dendritic cells)라는 면역세포에게 노출시키는데, DCs는 (수사망을 좁히는 경찰관들처럼) 항원들을 체포하여 T세포에게 넘겨 정밀수사를 의뢰한다. 이렇게 되면 T세포들은 (설사 인근에 T세포가 별로 많지 않더라도) 면역계를 도와 강력한 항종양반응(antitumor response)을 일으킬 수 있다.

2016년 8월 린 박사가 이끄는 연구진은 《Nature Communications》에 기고한 논문에서, "결장암에 걸린 마우스의 혈류에 「나노입자 + 체크포인트 항체」 복합체를 주입한 다음 종양에 빛을 비췄더니, 이 복합체는 마우스의 면역계에 시동을 걸어 표적 결장암세포는 물론 다른 곳에 있는 종양까지도 파괴했다"고 보고했다(참고 1).

그러나 연구진이 2016년의 연구에서 사용한 나노입자는 표준 화학치료용 독소(chemotherapeutic toxin)까지도 운반함으로써 암세포의 살해를 도왔다. 이번 연구에서, 연구진은 자신들의 접근방법이 면역반응과 잘 협조하는지 알고 싶어했다. 그래서 연구진은 유방암에 걸린 마우스를 실험대상으로 삼았다. 왜냐하면 유방암은 현행 면역요법제에 종종 반응하지 않는 것으로 알려져 있다. 또한 이번에 사용한 복합체에는 화학요법제를 포함시키지 않았다. 연구진은 「나노입자 + 체크포인트 항체」 복합체를 마우스에게 주입하고, 종양에 근적외선을 비춘 다음 결과를 기다렸다.

결과는 놀라웠다. 거의 모든 마우스에서 원발성 유방암세포가 파괴되었을 뿐만 아니라, 폐로 전이된 암세포들까지 모드 제거된 것으로 나타난 것이다. 연구진은 이상의 연구결과를 정리하여 《미국화학협회지》에 발표했다(참고 2). "세포독성제(cytotoxic agent) 없이도 지난번과 동일한 결과를 얻었다는 건 놀라운 일이다"라고 린 박사는 말했다.

"연구진의 접근방법은 잘 고안되었으며, 데이터도 매우 흥미롭다. 이번 접근방법은 임상시험의 가치가 충분하다"라고 미국 메모리얼슬론케터링 암센터의 제드 월콕 박사는 논평했다. 린 박사는 조만간 실시될 임상시험에 대비하여, 이미 코디네이션파마슈티컬스라는 업체를 창업하여 초기 임상시험에 필요한 종자돈을 조달해 놓았다. 연구진은 올해 하반기에 임상시험을 실시한다는 계획을 잡아놓고 있다.

※ 참고문헌
1. Wenbin Lin et al., “Core-shell nanoscale coordination polymers combine chemotherapy and photodynamic therapy to potentiate checkpoint blockade cancer immunotherapy”, Nature Communications (2016); http://www.nature.com/articles/ncomms12499
2. Wenbin Lin et al., “Photodynamic Therapy Mediated by Nontoxic Core–Shell Nanoparticles Synergizes with Immune Checkpoint Blockade To Elicit Antitumor Immunity and Antimetastatic Effect on Breast Cancer”, J. Am. Chem. Soc., 2016, 138 (51), pp 16686–16695; http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.6b09538

※ 출처: Science http://www.sciencemag.org/news/2017/01/nanoparticles-awaken-immune-cells-fight-cancer